1920’lerde Alman kimyager Otto Warburg, kanser hücrelerinin şekeri sağlıklı hücrelerin normalde yaptığı gibi metabolize etmediğini keşfetti. O zamandan beri bilim adamları, kanser hücrelerinin neden bu alternatif yolu kullandıklarını anlamaya çalıştı.
MIT biyologları artık bu uzun süredir devam eden soruya olası bir cevap buldular. Moleküler hücrede ortaya çıkan bir çalışmada, fermantasyon olarak bilinen bu metabolik yolun, hücrelerin DNA ve diğer önemli molekülleri sentezlemek için ihtiyaç duydukları NAD + adlı bir molekülü büyük miktarlarda yeniden oluşturmalarına yardımcı olduğunu gösterdiler. Bulguları, bağışıklık hücreleri gibi diğer hızlı çoğalan hücre türlerinin neden fermantasyona geçtiğini de açıklıyor.
MIT’de biyoloji doçenti ve MIT’nin Koch Bütünleştirici Kanser Araştırma Enstitüsü müdür yardımcısı Matthew Vander Heiden, Bu, pek çok insanın farklı şekillerde açıklamaya çalıştığı gerçekten yüz yıllık bir paradoks oldu. Bulduğumuz şey, belirli koşullar altında hücrelerin, DNA gibi moleküller yapmak için NAD + gerektiren bu elektron transfer reaksiyonlarından daha fazlasını yapması gerektiğidir.
Vander Heiden, yeni çalışmanın kıdemli yazarıdır ve baş yazarlar, eski MIT yüksek lisans öğrencisi ve doktora sonrası Alba Luengo PhD ’18 ve yüksek lisans öğrencisi Zhaoqi Li’dir.
Karser Hücrelerinin Verimsiz Metabolizması
Fermantasyon, hücrelerin şekerde bulunan enerjiyi, hücrelerin tüm ihtiyaçları için enerji depolamak amacıyla kullandıkları bir kimyasal olan ATP’ye dönüştürmelerinin bir yoludur. Bununla birlikte, memeli hücreleri genellikle çok daha fazla ATP (adenozin trifosfat) veren aerobik solunum olarak adlandırılan bir işlem ile şekeri parçalar. Hücreler tipik olarak, ancak aerobik solunum gerçekleştirmek için yeterli oksijene sahip olmadıklarında fermantasyona geçer.
Warburg’un keşfinden bu yana bilim adamları, kanser hücrelerinin neden verimsiz fermantasyon yoluna geçtiğine dair birçok teori ortaya attılar. Warburg başlangıçta, aerobik solunumun meydana geldiği kanser hücrelerinin mitokondrilerinin zarar görebileceğini öne sürdü, ancak durum böyle değildi. Diğer açıklamalar, ATP’yi farklı bir şekilde üretmenin olası faydalarına odaklanmıştır, ancak bu teorilerin hiçbiri yaygın bir destek kazanmamıştır.
Bu çalışmada MIT ekibi, kanser hücrelerinin fermantasyon yapma kabiliyetini bastırırsa ne olacağını sorarak bir çözüm bulmaya karar verdi. Bunu yapmak için, hücrelere piruvat adı verilen bir molekülü fermantasyon yolundan aerobik solunum yoluna yönlendirmeye zorlayan bir ilaç uyguladılar.
Diğerlerinin daha önce gösterdiği gibi, fermantasyonu engellemenin kanser hücrelerinin büyümesini yavaşlattığını gördüler. Daha sonra, fermantasyonu engellemeye devam ederken hücrelerin çoğalma yeteneğini nasıl geri getireceklerini bulmaya çalıştılar. Denedikleri bir yaklaşım, hücreleri, DNA ve proteinler gibi moleküller oluştururken hücrelerin dışarı çıkan fazladan elektronları atmasına yardımcı olan bir molekül olan NAD + üretmeye teşvik etmekti.
Araştırmacılar, hücreleri NAD + üretimini uyaran bir ilaçla tedavi ettiklerinde, fermantasyon gerçekleştirememelerine rağmen hücrelerin hızla yeniden çoğalmaya başladığını keşfettiler. Bu, araştırmacıların, hücreler hızla büyüdüğünde, ATP’ye ihtiyaç duyduklarından daha fazla NAD + ‘ya ihtiyaç duyduklarını teorileştirmelerine yol açtı. Aerobik solunum sırasında, hücreler büyük miktarda ATP ve bir miktar NAD + üretir. Hücreler kullanabileceklerinden daha fazla ATP biriktirirse, solunum yavaşlar ve NAD + üretimi de aynı şekilde azalır.
Paradoksu Çözmek
Araştırmacılar bu fikri, bağışıklık hücreleri de dahil olmak üzere diğer hızlı çoğalan hücre türlerinde test ettiler ve fermantasyonu engellemenin, ancak alternatif NAD + üretim yöntemlerine izin vermenin hücrelerin hızla bölünmeye devam etmesini sağladığını buldu. Aynı fenomeni maya gibi etanol üreten farklı bir fermantasyon türü gerçekleştiren memeli olmayan hücrelerde de gözlemlediler.
Vander Heiden, çoğalan tüm hücrelerin bunu yapması gerekmiyor. Gerçekten çok hızlı büyüyen hücreler. Hücreler o kadar hızlı büyüyorlarsa, bir şeyler üretme talepleri ne kadar ATP yaktıklarını aşıyorsa, işte o zaman bu tür bir metabolizmaya dönerler. Yani, benim zihnimde var olan birçok paradoksu çözüyor.
Bulgular, kanser hücrelerini fermantasyon yerine aerobik solunuma geri dönmeye zorlayan ilaçların, tümörleri tedavi etmek için olası bir yol sunabileceğini gösteriyor. Araştırmacılar, NAD + üretimini engelleyen ilaçların da faydalı bir etkiye sahip olabileceğini söylüyor.
Araştırma, Ludwig Moleküler Onkoloji Merkezi, Ulusal Bilim Vakfı, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Howard Hughes Tıp Enstitüsü, Tıbbi Araştırma Konseyi, NHS Kan ve Transplant, Novo Nordisk Vakfı, Knut ve Alice Wallenberg Vakfı tarafından finanse edildi.
Kaynak: https://news.mit.edu/
